L'acetilcolina és el neurotransmissor* més abundant al nostre cos, implicat en la memòria i concentració, el seu procés de dessensibilització implica un enzim (acetilcolinesterasa) que degrada l'acetilcolina ràpidament. L'Alzheimer és una malaltia neurodegenerativa que té una quantitat anormal d'acetilcolina (el que provoca problemes de memòria), per això inhibir temporalment l'acetilcolinesterasa podria fer que aquests nivells d'acetilcolina fossin els adequats.
Per poder comprendre com l'acetilcolina està relacionada amb l'Alzheimer primer hem d'explicar que és l'acetilcolina i com funciona igual que també hem d'entendre que és l'alzheimer.
Acetilcolina
L'acetilcolina (Ach) és el neurotransmissor més abundant i important del sistema nerviós central i perifèric. Funciona tant com a neurotransmissor com a neuromodulador que indueix tant l'excitació com la inhibició de diferents processos en l'organisme. Va ser el primer neurotransmissor a ser aïllat, ho va fer Henry Hallett Dale el 1915, i va ser el 1921 gràcies al farmacòleg i psicobiòleg alemany Otto Loewi que va descriure gran part de les seves funcions. Ambos van ser recompensats amb el premi Nobel el 1936. Otto va descobrir la implicació d'aquesta molècula en la regulació de vigília-són. Originalment es va denominar a aquest neurotransmissor "vagusstoff", ja que es va detectar en el nervi vago. Des de el seu descobriment, s'ha vist que l'Ach promou la formació i consolidació de la memòria (neuroplasticitat), implicat en la respiració, freqüència cardíaca, la digestió, aprenentatge, percepció del dolor, el control motor, l'atenció, l'agressivitat, la sexualitat i la set. Com podem veure la majoria de les implicacions es troben en el sistema nerviós autònom. Donat que està implicat en els processos de memòria i concentració és un dels components més comuns en els nootropics (tema del qual discutirem en un altre article).
L'acetilcolina juga un paper important en l'Alzheimer ja que esta implicat en la consolidació de la memoria i el Parkinson, ja que l'acetilcolina juntament amb la dopamina són els que permeten els moviments musculars suaus, un desequilibri en aquestes podria provocar moviments inestables i desiguals, característics de la malaltia del Parkinson.
 |
| Estructura química 3D de l'acetilcolina. Imatge extreta de:https://www.news-medical.net/image.axd?picture=2020%2F1%2F%40shutterstock_1182914692.jpg |
Síntesi
És sintetitzat per les neurones del sistema nerviós perifèric (neurones colinèrgiques) a partir d'acetilCoA i colina, que provenen de la crema de sucres i greixos, un enzim (colinoacetiltransferasa, CAT, aquest enzim es troba atrofiat en l'Alzheimer) transfereix la colina a l'acetil, formant així acetilcolina i SH-CoA. Aquesta síntesi es produeix en el citoplasma des d'on seran enviades per l'axó fins a arribar al botó terminal on quedaran guardades fins que hi arribi un estímul que provoqui la seva alliberació. La colina és un nutrient relacionat amb el complex de la vitamina B, que es troba principalment en aliments d'origen animal, aquesta no pot ser produida pel cos per tant s'ha de pendre a través de la dieta. L'acetilCoA prové de la glucosa amb la vitamina B5 com cofactor.
 |
| Imatge extreta de: Nc54-05-acetilcolina (medigraphic.com) |
Receptors
L'acetilcolina te dos receptors associats:
- Nicotínics (nAChR), estan associats als canals iònics, per tant serveixen per transmetre l'informació a través de la despolarització i repolarització de les neurones. És en aquest receptor on la nicotina actua (d'aquí el seu nom), ja que interactua amb aquests receptors imitant a l'acetilcolina i d'aquesta manera provocar l'alliberació de dopamina (entre altres neurotransmissors) que en ultima instància és el que provoca l'addició. Majoritàriament es tracta d'un receptor excitatori.
- Receptors muscarínics (M1-M5) que estan acoblats a la proteïna G de membrana, el que implica que és d'actuació lenta i amb un efecte més prolongat. Aquest tipus de receptor sol estar en major presència en l'encèfal i en el sistema nerviós parasimpàtic. Tant pot actuar d'excitatori com d'inhibidor. Etímologicament prové de la substancia externa que actua sobre aquest receptor, en aquest cas la toxina del fong muscarina.
 |
| Estructura dels diferents receptors de l'acetilcolina. Imatge extreta de:https://slidetodoc.com/presentation_image_h/803fc51fa3ed81e8a4e639d319c3bd20/image-36.jpg |
 |
| Taula de farmacs que tenen acció sobre el sistema colinergics. Imatge extreta de: Nc54-05-acetilcolina (medigraphic.com) |
Funcionament
Per a receptors nicotínics:
En el sistema nerviós perifèric l'acetilcolina es guarda en vesícules en els extrems de les neurones colinèrgiques. En arribar un impuls a aquesta neurona secreta l'Ach en la unió neuromuscular que interactua amb una molècula receptora en la membrana postsinàptica d'una fibra muscular. Aquesta unió provoca un canvi en la permeabilitat de la membrana permetent que s'obrin canals que permeten l'entrada d'ions, Na+ i Ca2+, que dona lloc a la contracció de la cèl·lula muscular. Com tot neurotransmissor té un sistema de dessensibilització, ja que no voldríem tenir el múscul contret tot el dia sinó que volem que es pugui regular, això es graciés a un altre enzim (acetilcolinesterasa) que talla aquesta molècula, amb la qual cosa és ràpidament destruïda i per tant és efectiva breument, és a dir té una vida curta. Els inhibidors en aquest enzim són els que provoquen un augment temporal d'acetilcolina i la seva vida, aquests inhibidors són per exemple la fisostigmina i neostigmina que s'usen en certes afeccions gastrointestinals i en la miastènia greu.
Per a receptors muscarínics:
Aquests receptors estan presents en diversos òrgans i teixits en la perifèria i dins del sistema nerviós central. En el cervell els receptors muscarínics estan en terminals sinàptiques, regulant l'alliberació de neurotransmissors autoreceptors i heterorrecepetors. Aquests receptors es classifiquen segons l'afinitat per pirenzepina. M1 és d'alta afinitat i predominants en el cos estriat, l'hipocamp i cortesa cerebral. M2 són de baixa afinitat i es localitzen en la cortesa cerebral. Dels altres 3 falta informació. Com s'ha explicat abans, aquests són receptors acoblats a proteïna G.
El funcionament consisteix en l'alliberació d'acetilcolina i la interacció amb el receptor muscarínic, aquest entra en contacte amb la proteïna G i provoca un canvi conformacional (es separen les subunitats de la proteïna G) que canvia el GDP a GTP. La subunitat alfa activa la proteïna diana en aquest cas l'adenilat ciclasa (missatger secundari l'AMP cíclic) que obre els canals regulats per AMPc. Els efectes funcionals de l'AMPc són:
- Activació de la PKC (proteïna cinasa activada per AMPc, enzim que catalitza la transferència de grups fosfats de l'ATP que regula canals iònics) i fosforilació de la proteïna
- Inhibició de fosfatases
- Regulació directa dels canals iònics, com els canals catiònics no selectius presents en les cèl·lules sensorials olfactives i visual.
- Regulació de l'expressió de gens. Les subunitats catalítiques del PKA poden trastocar-se al nucli on fosforilen una proteïna CREB que estimula la transcripció de gens.
Funcions
Funciona de manera diferent segons la seva ubicació i el tipus de receptor, per exemple en els músculs té un efecte excitador però en el cor inhibidor. En el sistema nerviós central la seva funció principal és excitadora. Aquestes són les funcions principals de l'acetilcolina:
1-Control dels músculs
2-Disminució de la freqüència cardíaca:L'acetilcolina actua com a vasodilatador en el sistema cardiovascular.
3-Estimulació del moviment intestinal
4-Estimulació de la fase REM de la son. Ja que es concentra en el prosencèfal basal el que provoca que entrem en una fase del son ràpida i permet emmagatzemar millor els records i la informació obtinguda durant el dia.
5-Regulació i síntesi d'hormones
6-Promoció de la neuroplasticitat.Consciència, atenció i aprenentatge, ja que provoca que la cortesa cerebral es mantingui activa i per tant permeti l'aprenentatge.
7-Consolidació de records. Ja que participa en la gestió de l'hipocamp.
8-Percepció del dolor
9-Disminució de la capacitat de la bufeta. Ja que actua sobre la hipòfisi que és important en les funcions endocrines es pot controlar la quantitat de líquid a expulsar i gràcies a què l'acetilcolina pot provocar la inhibició de l'activitat muscular de la bufeta impedint que augmenti molt la mida.
10-Activació dels sentits al despertar
 |
| Imatge extreta de:https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/0/0b/Agonismo-Antagonismo.png |
Alzheimer
L'Alzheimer és un tipus de demència que causa problemes a la memòria, pensament i comportament. Els símptomes es desenvolupen lentament i empitjoren amb el temps. És el tipus més comú de demència (entre el 60 i 80% dels casos de demència son Alzheimer). En l'actualitat l'Alzheimer no et cura per existeixen tractaments pels símptomes alentint un temps l'empitjorament d'aquests símptomes.
 |
| Diferencies entre un cervell sa (esquerra) i un amb Alzheimer (dreta). Imatge extreta de:https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/2/25/Cerebro_corte_frontal_Alzheimer.jpg |
Causes:
Els canvis en el cervell apareixen molt abans que apareguin els símptomes. Hi ha dues estructures anormals que són la principal sospita de fer mal i matar les cèl·lules nervioses:
- les plaques: dipòsits d'un fragment de proteïna (beta-amiloide) que s'acumula entre les cèl·lules nervioses, quan aquests fragments s'acumulen produeixen un efecte tòxic i interrompen la comunicació entre neurones.
- Els cabdello: fibres recaragolades de la proteïna TAU que s'acumula dins la cèl·lula. Aquestes es desenvolupen amb l'edat, però amb la malaltia es desenvolupen molts més amb un patró predictible.
 |
| Imatge extreta de:https://blogger.googleusercontent.com/img/proxy/AVvXsEjc9ebSHOU2XrEK1uI59tYbFD2aoJnOnpg2hNxhIGJU5udRa7PtHhthmBeDf9ahYDY8pSQZdBMS3MAPDAIfonmRr6taHzaUN_ZGRrQQnOajzkUExYekHYusAsxg9_gXp6b972J08Ufumf9jJb9IhVf94q54pnxZVRy0TtTRoJQ= |
Símptomes:
- dificultat per recordar informació apresa recentment.
- confusió i desorientació- canvi d'humor i comportament
- dificultat per parlar, tragar i caminar
Estan posades en ordre d'aparició segons avança la malaltia
Tractament: Alguns fàrmacs ajuden a millorar els símptomes, entre ells hi ha que actuen en l'àmbit de l'acetilcolinesterasa, se sol indicar en fases lleu a moderadament greus de la malaltia, permet potenciar temporalment algunes funcions cognitives com la memòria i l'atenció. Alguns dels medicaments que actuen a aquest nivell: Donepezil, galantamina i la rivastigmina.
 |
| Estructura molecular de la rivastigmina. Imatge extreta de:https://filesedc.com/uploads//other/2019/03/760/la-rivastigmina-es-un-farmaco-que-se-comercializa-bajo-los-nombres-de-prometax-y-exelon.png |
- Memantina per a fases greus de la malaltia que està implicat en l'acció del glutamat que també està implicat en algunes funcions cognitives.
 |
| Imatge extreta de:https://blogger.googleusercontent.com/img/proxy/AVvXsEjR4RqDwmm6ZYN2UPOol5aSRXhehEL1FgQJAzgApaeGeq6vGFfb8NEPlkb7sDDP9Az335DTpYKdl5Bg82tjG54CX5RqWNgWDMLXRgYIzlb5I_4dtUQ50EXc-EP-CvuwJVt5UgoJ_7cyMQEqe4T0gsxghL1H_a2yPWRZRPVsladZSGoBCo_xcMj31gXQVZKpOKhX0t4_-9dZJ0P1UzbLEuG3bFM8lXyunR3GkYrzcldA3AXEc9AyUPY1bWTGJ6_ZiBK1At0nO2Oi0PvmLsy_WVDSj2qGNSTZwg= |
- Fàrmacs pel control d'alteracions conductuals com poden ser depressió, ansietat, deliris, problemes de la son entre altres.
 |
| Imatge de l'estructura quimica de la sertralina, un antidepresiu. imetge estreta de:https://pymstatic.com/4410/conversions/sertralina-wide.jpg |
Altres teràpies que no impliquen fàrmacs són els programes d'estimulació cognitiva com poden ser les de reminiscència, la musicoteràpia i grups terapèutics.
Els Inhibidors com a tractament de l'Alzheimer:
Ara que ja sabem més o menys com actua l'acetilcolina i quins efectes te la disminució d'aquest neurotransmissor ja podem tornar a l'inici de la qüestió.
Com hem dit un mal funcionament de les neurones colinèrgiques pot produir una mala síntesi d'acetilcolina, aquest mal funcionament està associat a la malaltia d'Alzheimer. En un estudi es va poder observar que en l'hipocamp i en la cortesa cerebral presentaven un 90% menys de nivells de CAT (l'enzim que sintetitza l'acetilcolina). Per això l'ús d'inhibidors de l'acetilcolinesterasa (l'enzim que elimina l'acetilcolina) poden ser fructífers per evitar o regular l'activitat de l'acetilcolina.
Els inhibidors que actuen sobre el centre actiu de l'enzim impedeixen la unió de la molècula substrat (acetilcolina). Hi ha diversos tipus d'inhibidors:
- inhibidors pseudoirreversibles: El prototipi és la fisostigmina que va ser el primer inhibidor estudiat per al tractament de l'Alzheimer. Aquests inhibidors són reversibles per tarda molt en ser-ho.
-inhibidors irreversibles: Metrifonat o el gas Sarin actuen bloquejant permanentment aquest enzim provocant problemes respiratoris i en el múscul. El gas nerviós Sarin és un inhibidor suïcida, ja que es manté permanentment unit a l'enzim (unió covalent al lloc catalític).
- inhibidors tipus anàlegs d'estat de transició: Iodur de trifluoroacetofenona.
- inhibidors reversibles: Són els que interactuen amb l'enzim prop del lloc catalític sense produir enllaços covalents, un tipus serien els inhibidors competitius com la rivastigmina. Hi ha tres grans famílies: tacrines (amb nombrosos anàlegs), les N-bencilpiperidines i els alcaloides (galantamina).
Donat que l'acetilcolina no es la causa de la malaltia no la podría curar, simplement pot servir per disminuir els símptomes de la malaltia, però no permetria curar-la de cap forma, per això s'hauria d'anar a buscar una solució a la causa del problema com podria ser un enzim que detectes l'acumulació de beta-amiloide i quan hi hagués nivells molt alts la degradessin evitant els efectes tòxics així evitant la formació de les plaques. Pel que fa a tractaments de símptomes els inhibidors de l'acetilcolinesterasa són una bona solució temporal per a mantenir la cortesa cerebral activa i bon emmagatzematge dels records relacionat amb l'hipocamp.
Com hem pogut observar els inhibidors no són una cura per l'Alzheimer, per això encara ens haurem d'esperar una mica.
* neurotransmissor: molècules produïdes per les neurones que regulen l'activitat del sistema nerviós, permetent així la transmissió d'informació.
Bibliografia:
Informació de com funciona l'Acetilcolina. Recollit el 29 de setembre de 2021: Acetilcolina (neurotransmisor): qué es, funciones y características (medicoplus.com)
Neurotoxines: entre la mort i l'èxtasis. Recollit el 29 de setembre de 2021:La ciencia y el hombre (uv.mx)
Estructura i funció dels receptors acetilcolina de tipus muscarínic i nicotínic. Recollit el 29 de setembre de 2021:Nc54-05-acetilcolina (medigraphic.com)
Funcions de l'acetilcolina. Recollit el 29 de setembre de 2021: Acetilcolina – Neurotropy™
Cap comentari:
Publica un comentari a l'entrada